Новый способ мониторинга и предотвращения разрушения нервных клеток после ЧМТ: показана потенциальная механистическая связь между черепно-мозговой травмой и болезнью Альцгеймера

В новом исследовании, опубликованном сегодня в сети Интернет в Cell, исследователи обнаружили новый способ предотвращения разрушения нервных клеток мозга после травмы, которое также выявило потенциальную механистическую связь между ЧМТ и БА. Их открытие также привело к появлению нового биомаркера дегенерации нервных клеток после травмы, что важно, поскольку существует острая потребность в биомаркерах крови на основе механизмов, которые могут диагностировать ЧМТ и определять степень ее тяжести.
До этого исследования ранее сообщалось, что небольшой белок в нервных клетках, называемый тау, был модифицирован химическим процессом, называемым ацетилированием, в посмертном мозге пациентов с БА.

Но как возникла эта модификация, а также ее роль в процессе болезни, было непонятно.
«Обычно тау функционирует в нервных клетках, чтобы поддерживать соответствующую структуру аксона, которая является расширением нервных клеток, необходимым для взаимодействия нервных клеток друг с другом», – сказал Эндрю А. Пипер, доктор медицинских наук, старший автор исследования, исследователь Harrington Discovery Institute (HDI) и директор центра нейротерапии HDI при университетских больницах (UH), кафедра нейропсихиатрии Морли-Мазера в UH, директор центра трансляционной терапии Кливлендский исследовательский центр болезни Альцгеймера и исследователь гериатрических исследований, образования и клинической помощи (GRECC) VA. «Учитывая взаимосвязь между БА и ЧМТ, мы задались вопросом, может ли повышенный уровень ацетилированного тау-белка (ак-тау) также встречаться при ЧМТ, и если да, то может ли это предоставить экспериментальную платформу для изучения его потенциальной роли в разрушении нервных клеток.»

Доктор. Лаборатория Пипера обнаружила, что ac-tau быстро увеличивался при нескольких формах ЧМТ у мышей и крыс и сохранялся хронически, когда дегенерация нервных клеток не лечилась.

Они также показали, что повышение ac-tau в головном мозге человека с БА еще больше усугублялось, когда пациент с БА также имел в анамнезе ЧМТ.
«Наше исследование показало, что после подъема ac-tau особая структура на стыке тела нервной клетки и ее аксона, называемая начальным сегментом аксона, разрушается», – объяснил Мин-Гю Шин, доктор философии, соавтор исследования. учиться. «В результате тау больше не изолируется в аксонах надлежащим образом. Это приводит к дегенерации аксонов, а затем к неврологическим нарушениям.»
Команда проверила терапевтические вмешательства после ЧМТ в каждой из трех узловых точек нового сигнального пути, который, по их мнению, ведет к увеличению ac-tau нервных клеток после травмы.

Используя известные лекарства или экспериментальные препараты, они увидели, что все три пункта предоставляют эффективную терапевтическую возможность.

Поразительно, но они обнаружили, что два одобренных FDA лекарства класса НПВП (противовоспалительные препараты, обычно используемые в качестве болеутоляющих), сальсалат и дифлунизал, обладали сильным нейрозащитным действием после ЧМТ у мышей.

По сравнению со всеми другими НПВП и в отличие от их противовоспалительных свойств, эти два лекарства ингибируют фермент ацетилтрансферазу в нервных клетках, который добавляет ацетильную группу к тау-белку после травмы головного мозга.
Затем они изучили более семи миллионов историй болезни и узнали, что использование сальсалата или дифлунисала было связано со снижением частоты как БА, так и клинически диагностированной ЧМТ, по сравнению с использованием аспирина у других пациентов в течение того же периода времени. Защитный эффект был сильнее у дифлунизала и салсалата, что коррелирует с более высокой эффективностью дифлунизала в ингибировании фермента ацетилтрансферазы по сравнению с салсалатом.

НПВП аспирин использовался в качестве группы сравнения, потому что он не ингибирует ацетилтрансферазу.
Наконец, поскольку белок тау свободно диффундирует из мозга в кровь, исследователи изучили, может ли уровень ак-тау повышаться в крови после ЧМТ. У мышей они обнаружили, что уровни ac-tau в крови тесно связаны с уровнями мозга, и что уровни в крови возвращаются к норме, когда мышей лечат терапевтическими препаратами, которые снижают ac-tau мозга и тем самым защищают нервные клетки. Важно отметить, что они также обнаружили, что ac-tau был значительно повышен в крови пациентов с ЧМТ.

«Эта работа имеет ряд потенциальных клинических последствий», – пояснил Эдвин Васкес-Роса, доктор философии, соавтор исследования. «Во-первых, это показывает, что лекарства сальсалат и дифлунизал обеспечивают ранее не идентифицированную нейропротекторную активность с помощью этого нового механизма, и что в процессе назначения этих лекарств по традиционным показаниям пациенты также относительно защищены от развития нейродегенеративных состояний. Соответственно, эти лекарства могут также помочь защитить пациентов с ЧМТ от развития БА. Наконец, наша работа предоставляет новый биомаркер нейродегенерации в мозге после ЧМТ в крови, который можно использовать для определения степени тяжести и прогрессирования разрушения нервных клеток после травмы.»
Роберт А. Бономо, доктор медицинских наук, заместитель руководителя аппарата системы здравоохранения штата Вирджиния Северо-Восточного Огайо и профессор Медицинской школы Case Western Reserve добавил: «Многие из наших пациентов страдают от ЧМТ или болезни Альцгеймера.

Эти важные открытия будут иметь огромное долгосрочное влияние на наше ветеранское население.»
Следующие шаги в исследовании включают дальнейшее изучение применимости ак-тау в качестве биомаркера нейродегенеративных заболеваний и потенциальной полезности дифлунизала или сальсалата в качестве нейропротективных лекарств для людей, а также более глубокое изучение механизмов, с помощью которых ак-тау вызывает нервную систему. разрушение клеток.