Атеросклероз: индуцированная гибель клеток дестабилизирует бляшки
В Институте сердечно-сосудистой профилактики LMU Оливер Зонлейн исследует молекулярные механизмы, лежащие в основе хронических воспалительных заболеваний, включая атеросклероз. Эти состояния в значительной степени связаны с неразрешенными врожденными иммунными реакциями. В совместном исследовании, проведенном международной группой исследователей и опубликованном в журнале Nature, он и его коллеги сосредоточили внимание на роли клеток, известных как нейтрофилы, которые составляют значительную часть врожденной иммунной системы. «Каждая воспалительная реакция приводит к некоторому побочному ущербу, потому что нейтрофилы также атакуют здоровые клетки», – объясняет он.
В новом отчете описывается, как нейтрофилы повреждают ткани, инициируя ранее неизвестный тип индуцированной гибели клеток. Группа Sohnlein также разработала синтетический пептид, который подавляет этот вредный процесс.
Атеросклероз характеризуется накоплением богатых жиром отложений, известных как бляшки, под слоем эндотелиальных клеток, которые образуют стенку кровеносных сосудов. Иммунные клетки мигрируют в места образования бляшек через кровоток в ответ на специфические биохимические сигналы. Они проникают в нижележащую ткань, проникая между эндотелиальными клетками, высвобождая соединения, которые привлекают еще больше иммунных клеток, пока в какой-то момент воспалительная реакция не станет хронической. Хроническое воспаление увеличивает вероятность того, что продолжающийся рост бляшек приведет к разрыву поражения.
Как только это произойдет, налет может вызвать свертывание и затруднить кровоток, а также может спровоцировать сердечный приступ или инсульт. Нейтрофилы могут играть особенно пагубную роль в дестабилизации бляшек. «Они связываются с клетками гладкой мускулатуры, которые лежат в основе стенки сосуда, и активируются. Активация приводит к высвобождению хромосомной ДНК и связанных с ней гистонов, которые обладают высоким зарядом и цитотоксичны. Свободные гистоны убивают близлежащие клетки – в случае атеросклероза – гладкомышечные клетки », – говорит Зонлейн.
Гистоны вызывают гибель этих клеток, вызывая образование пор в их мембранах. Это позволяет внеклеточным жидкостям вливаться в клетки и заставляет их взрываться. Утрата этих клеток, в свою очередь, дестабилизирует бляшки, поскольку последние больше не поддерживаются лежащими в основе гладкомышечными клетками.
На основе молекулярного моделирования Зонлейн и его группа разработали и синтезировали пептид, который связывается со свободными гистонами и нейтрализует их токсический эффект.
По словам Зонлейн, благодаря своему механизму действия пептид должен оказывать такое же влияние на другие заболевания, связанные с хроническим воспалением, такие как артрит и хроническое воспаление кишечника. Заявка на патент уже подана.
