Гамма-секретаза «пристегивается», чтобы добраться до места назначения

Ферментный комплекс, участвующий в образовании зубного налета
Гамма-секретаза наиболее известна как фермент, который расщепляет белок-предшественник амилоида, образуя небольшой пептид, называемый бета-амилоидом, основной компонент бляшек, обнаруживаемых в мозге людей, страдающих болезнью Альцгеймера. С тех пор, как было обнаружено ее влияние на болезнь, гамма-секретаза изучалась и тестировалась в качестве потенциальной терапевтической мишени, но ее роль в организме гораздо шире, чем производство амилоида.

Теперь мы знаем, что гамма-секретаза представляет собой комплекс, состоящий из четырех компонентов, два из которых имеют несколько гомологов, в результате чего образуются различные комплексы с различными субклеточными распределениями, что обеспечивает основу для селективности к субстрату. Все четыре компонента гамма-секретазы являются трансмембранными белками, которые ко-трансляционно вставляются в эндоплазматический ретикулум (ER). Но как эти четыре субъединицы собираются в такие стабильные ферментные комплексы, оставалось неизвестным до сих пор.
Рассекая сборочную линию

Лаборатория Annaert в Центре исследований мозга и заболеваний VIB-KU Leuven специализируется на мембранном перемещении и имеет большой опыт изучения комплекса гамма-секретазы. Объединив биохимию и визуализацию с высоким разрешением, они открыли первые этапы процесса сборки гамма-секретазы.
«Чтобы проанализировать этапы сборки, мы использовали метод, разработанный Рэнди Шекманом из Калифорнийского университета в Беркли (который получил Нобелевскую премию в области медицины в 2013 году), и с которым мы сотрудничали в этой работе. Этот подход показал, что на самом деле димеры двух из четырех субъединиц образуются в ER, таким образом предотвращая преждевременный распад отдельных субъединиц », – говорит Вим Аннаерт. «Эти димеры полностью собираются в комплексы гамма-секретаза только вскоре после этого, между выходом ER и их переходом в комплекс Гольджи.»

Только полностью собранные комплексы транспортируются через Гольджи к месту назначения в различных клеточных компартментах.
Интересно, что сигнатура сборки димера остается видимой в структуре гамма-секретазы с высоким разрешением, предлагая «модель застегивания» для сборки димера: одна сторона димеров действует как «пряжки», а другая сторона функционирует как пояс через взаимодействия, сохраняющие весь комплекс на месте.
«Этот механизм« застегивания »может предотвратить несвоевременную обработку субстратов», – говорит Аннаерт. «Учитывая широкий спектр субстратов и путей, контролируемых гамма-секретазой – от процессов развития до рака и болезни Альцгеймера, точная настройка этого процесса сборки позволяет дальнейшее пространственно-временное регулирование активности гамма-секретазы.»

Выводы чрезвычайно важны, поскольку проблемы во время сложной сборки также могут иметь значительное влияние на многие физиологические и патологические процессы, регулируемые гамма-секретазой.