Машинное обучение проливает свет на биологию воздействия токсинов: исследование позволяет по-новому взглянуть на то, как печень и почки реагируют на токсины на животных моделях

Будучи органами, ответственными за метаболизм и выделение токсичных химикатов, печень и почки несут основную тяжесть этого воздействия и подвергаются наибольшему риску повреждения, вызванного токсинами. Понимание того, как эти органы реагируют на токсины или как они повреждаются, имеет особое значение для фармацевтических разработок и исследований в области общественного здравоохранения.

Теперь исследователи Гарвардской медицинской школы разработали подход к машинному обучению с использованием высококачественных крупномасштабных данных моделей животных, которые проливают новый свет на биологию печени и почек после воздействия токсинов.
По словам авторов, результаты, недавно опубликованные в Molecular Systems Biology, раскрывают новые механизмы уязвимости и толерантности к токсинам, которые могут иметь широкое отношение к исследованиям болезней человека.
Их анализ, основанный на общедоступном наборе данных о влиянии 160 различных химических веществ на физиологию, гистопатологию и экспрессию генов у крыс, выявил девять различных моделей реакции на химическое воздействие, которые авторы назвали «болезненными состояниями».»

Эти состояния проливают свет на динамику токсин-индуцированного поражения печени и почек, включая защитные механизмы и новые биомаркеры, и дают представление о молекулярных сигналах, которые вызывают индуцированное токсинами подавление аппетита и потерю веса.

«Мы использовали машинное обучение, чтобы задать простой вопрос: что мы можем узнать из этого обширного набора данных о том, что происходит с печенью и почками после воздействия различных химических веществ?- сказал ведущий автор исследования Кеничи Шимада, научный сотрудник HMS в области терапевтических наук в Лаборатории системной фармакологии.
Шимада и соавтор Тим Митчисон, профессор системной биологии им.

Хасиба Саббаха в Институте Блаватника при HMS, сосредоточились на базе данных Open TG-GATEs, результат 10-летних усилий японского государственно-частного консорциума по оценке 170 различных соединения с целью улучшения и повышения безопасности лекарств. Эти соединения представляют собой широкий спектр химических веществ и лекарств, включая обычные, такие как ибупрофен и ацетаминофен, известные своим токсическим действием на печень и почки в высоких дозах.
Каждое соединение вводили в нескольких дозах и в разные моменты времени крысам, а также клеткам печени крыс и человека, выращенным в культуре. Для каждого из этих условий лечения были собраны различные показатели, включая химический анализ крови, физиологические показатели, такие как масса тела и ткани, гистология и данные экспрессии генов.

Чтобы определить общие черты и закономерности того, как печень и почки реагируют на разные лекарства, Шимада и Митчисон разработали подход машинного обучения без учителя, в котором вычислительный алгоритм – без использования заранее заданных вопросов, ярлыков или категоризации, чтобы избежать предвзятости исследователя. – проанализированы данные о 160 соединениях, вводимых крысам, что соответствует более чем 3500 лечебным условиям.
Модели травм
Их первоначальный анализ основывался на биохимии крови и данных о массе тела и тканей, которые отражают стандартные клинические тесты, используемые для диагностики пациентов.

Этот анализ выявил девять различных моделей реакции на химическое воздействие, которые исследователи назвали болезненными состояниями.

Дополнительные компьютерные анализы экспрессии генов и данные гистопатологии – исследования тканей под микроскопом, проводимые патологами, которые также используются в рутинной клинической оценке токсичности, – проливают свет на отдельные характеристики каждого болезненного состояния.
Состояния разделились на две большие категории. Один сет отражает повреждение ткани. Например, воздействие нестероидных противовоспалительных препаратов, таких как ибупрофен, вызывало поздний ответ в печени, связанный с кровотечением, хорошо документированный побочный эффект этих препаратов.

Команда увидела образец ответа, отмеченный повышенной экспрессией генов, связанной с воспалением и свертыванием крови, снижением уровней эритроцитов и гемоглобина и повышенными маркерами производства эритроцитов.
Другие патологические состояния соответствовали паттернам реакции, которые указывали на острое повреждение печени, поражение желчных протоков, повреждение клеток печени и повреждение почек.

Другая группа болезненных состояний отражала нейтральные, неизвестные или даже потенциально полезные реакции. Например, синтетические гормоны запускали паттерн защитной реакции, отмеченный повышенной толерантностью к токсинам.

Активность генов, участвующих в метаболизме токсинов, увеличилась, как и биомаркеры, указывающие на повышенную устойчивость к ферроптозу – недавно признанной форме регулируемой гибели клеток, вызванной накоплением побочных продуктов метаболизма.
Толерантный переход

Неожиданно команда обнаружила, что некоторые травмирующие состояния со временем переходили в эту защитную реакцию. Повышенная толерантность к токсинам была тесно связана с повышенной устойчивостью к ферроптозу в печени, но не к другим формам гибели клеток.

Лучшее понимание этого процесса может помочь раскрыть способы борьбы с ферроптозом и улучшить способность печени переносить лекарственные препараты.
«Часто пациентам приходится прекращать прием лекарств из-за неблагоприятных побочных эффектов и ждать, пока их тела восстановятся, прежде чем они смогут начать снова», – сказал Шимада. «Это дает нам отправную точку для изучения толерантности в контролируемом формате и, возможно, найти способы улучшить графики дозирования или даже предварительно лечить пациентов, чтобы они могли лучше справляться с токсичностью и меньше травмировать ткани.»

Шимада и Митчисон также пролили свет на то, почему потеря веса является такой распространенной чертой воздействия токсинов, путем анализа генетических и молекулярных биомаркеров наряду с изменениями массы тела.
Они обнаружили, что активность экспрессии инсулиноподобного фактора роста-1 (Igf1) и трех других связанных генов сильно повышается или понижается.

В наборе данных уровень потребления пищи был наиболее сильно связан с массой тела с течением времени, как и ожидалось, что частично можно объяснить ролью этих генов в уровне сахара в крови. Эти сигналы, по-видимому, в совокупности опосредуют общение между органами как часть реакции на токсин, говорят авторы.
Команда также определила ген Gdf15, связанный с подавлением аппетита.

Известно, что белок, кодируемый этим геном, регулирует питание, воздействуя на рецепторы в стволе головного мозга. Повышенная активность экспрессии гена Gdf15, особенно в почках, была последовательной реакцией на повреждение тканей. По словам авторов, этот путь может представлять собой новый механизм подавления аппетита и снижения веса, вызванного токсинами, но необходимы дальнейшие исследования, чтобы прояснить его роль.

По словам Шимады, поскольку набор данных основан на моделях на животных, полученные данные не сразу применимы к людям. Кроме того, вычислительный анализ выявил статистические кластеры вызванных токсинами изменений в почках и печени, но не включают другие системы органов и, вероятно, пропускают ответы, уникальные для одного препарата, или не имеют общих черт с другими ответами.
Однако, по словам авторов, методология и результаты позволяют по-новому взглянуть на биомаркеры и механизмы, лежащие в основе реакции на токсины, и предлагают основу для будущих исследований, таких как более точные токсикологические исследования на людях.
«Диагностика болезней на основе данных – конечная цель для исследователей, и она абсолютно достижима с доступом к высококачественным данным, как в нашей статье», – сказал Шимада. «Я думаю, что обнаруженные нами биологические особенности и, в частности, механизмы толерантности, при дальнейшем изучении могут дать информацию о стратегиях лечения и, возможно, даже о разработке лучших лекарств.»

Эта работа была поддержана Японским обществом содействия научным исследованиям за рубежом и Национальными институтами здравоохранения (5P50GM107618).