Исследователи предупреждают, что лекарства от рака не всегда работают должным образом
Открытие началось с совершенно другой цели. В течение последних нескольких лет лаборатория научного сотрудника CSHL Джейсона Шелцера работала над выявлением генов, связанных с низкой выживаемостью среди онкологических больных.
В ходе этой работы исследователи обнаружили, что MELK, белок, часто обнаруживаемый в больших количествах в опухолях, абсолютно не влияет на рост рака.
Это было поразительно, потому что в десятках научных статей ранее MELK определялся как «зависимость» от рака – что-то абсолютно необходимое для выживания раковой клетки. Тем не менее, когда Шельцер и его лаборатория напрямую отключили производство MELK с помощью технологии редактирования генов CRISPR, пораженные раковые клетки остались нефазированы.
«К нашему большому удивлению, раковые клетки не умерли», – сообщил Шельцер в прошлом году. «Они просто не заботились о MELK.»
После тщательной проверки и перепроверки их результатов лаборатория Шельтцера пришла к выводу, что MELK не является идеальной мишенью для противоракового лекарства, как его рекламировали.
В то время Шельцер и его коллеги предупредили исследователей и медицинские сообщества, что это может быть общей проблемой, приводящей к неверной характеристике любого количества многообещающих лекарств от рака. Но чтобы подтвердить свои подозрения, исследователям пришлось провести гораздо больше тестов.
«Я намеревался выяснить, является ли MELK отклонением от нормы», – сказал Шельцер. И он обнаружил, что это не было.
В новой статье, недавно опубликованной в журнале Science Translational Medicine, группа исследователей во главе с Шельтцером и исследователями Энн Лин и Крис Джулиано подробно описывает, как «механизм действия» 10 препаратов был неправильно охарактеризован, как и MELK.
«Идея многих из этих препаратов заключается в том, что они блокируют функцию определенного белка в раковых клетках.
И мы показали, что большинство этих препаратов не работают, блокируя функцию белка, который они, как сообщалось, блокируют », – пояснил Шелцер. «Вот что я имею в виду, когда говорю о механизме действия.»
Все 10 препаратов в настоящее время проходят клинические испытания, в которых участвуют около 1000 онкологических больных. И хотя кажется, что они действительно способны убивать раковые клетки, исследователи думали, что это не так.
Так как же это может быть?
«В некотором смысле это история технологий этого поколения», – сказал Шельцер.
До редактирования гена CRISPR метод, который большинство ученых использовали для вмешательства в производство определенного белка, назывался РНК-интерференцией (РНКи). Этот метод позволил исследователям предотвратить чтение клеткой инструкций по производству белка, созданного одним геном.
Но в отличие от CRISPR, который может полностью сломать или удалить конкретный ген, технологии RNAi запускают только интерференцию. Также существует вероятность того, что этот процесс будет тайно мешать производству одного из тысяч других белков, обнаруженных в клетке человека.
Это то, что, как подозревали Шельцер и его коллеги, происходило не только с MELK, но и с шестью другими многообещающими белками, на которые нацелены эти десять экспериментальных противораковых препаратов. Что-то тоже было затронуто, и именно этот нецелевой эффект действительно останавливал рак.
Его команда намеревалась открыть это с помощью более точной технологии CRISPR.
Для этого они приняли один из 10 препаратов – в данном случае тот, который убивает раковые клетки, предположительно ингибируя белок PBK. Но Шельцер обнаружил, что он делает что-то совсем другое.
«Оказывается, это взаимодействие с PBK не имеет ничего общего с тем, как он на самом деле убивает раковые клетки», – сказал Шельцер.
Чтобы выяснить истинный противораковый механизм действия, его команда подвергала раковые клетки воздействию «очень, очень высокой концентрации» лекарства, нацеленного на PBK. Затем исследователи дали клеткам достаточно времени, чтобы развить лекарственную устойчивость.
«Раки очень нестабильны в геномном отношении. Из-за этой врожденной нестабильности каждая раковая клетка в блюде отличается от соседней.
Раковая клетка, которая случайным образом приобретает генетическое изменение, которое блокирует эффективность лекарства, добьется успеха там, где другие будут убиты », – пояснил Шельцер. «Мы можем воспользоваться этим. Выявив это генетическое изменение, мы также можем определить, как лекарство убивало рак.»
Команда обнаружила, что раковые клетки выработали свою устойчивость за счет мутации гена, производящего белок CDK11. Ген был мутирован таким образом, что лекарство больше не может с ним взаимодействовать, так же как ржавые ворота больше не могут запираться своим ключом.
Наряду с некоторыми другими подтверждающими экспериментами, это показало команде, что CDK11 является истинным механизмом действия против рака. Вооруженные этими знаниями, исследователи теперь надеются разработать еще лучшие лекарства, более конкретно нацеленные на CDK11.
«Многие лекарства, которые тестируются на людях, больных раком, к сожалению, не помогают больным раком», – сказал Шельцер. «Если бы такие доказательства собирались регулярно до того, как лекарства поступили в клинические испытания, мы могли бы лучше назначать пациентам методы лечения, которые, скорее всего, принесут некоторую пользу. Я считаю, что обладая этими знаниями, мы сможем лучше выполнить обещание точной медицины.»
