Плюрипотентность или дифференциация? Вот в чем вопрос
Благодаря своей способности трансформироваться в клетки любого типа в организме индуцированные плюрипотентные стволовые клетки (iPS-клетки) ** могут внести ключевой вклад в регенеративную медицину. Например, чтобы создать искусственные бета-клетки для лечения диабета 1 типа, важно понимать механизмы, лежащие в основе дифференцировки клеток.
Вместе со своей командой д-р. Мика Друккер из Института исследования стволовых клеток (ISF) в Центре им. Гельмгольца в Мюнхене показала, как такие процессы контролируются на молекулярном уровне.
Все началось со структуры ядра клетки, которую визуализировали с помощью флуоресцентной микроскопии.
Два ключевых фактора в ядре клетки
«Мы заметили, что ядерные домены, называемые параспеклами ***, не встречаются в iPS-клетках, но быстро образуются в процессе дифференцировки, независимо от типа клеток, которые мы создали», – говорит д-р.
Миха Модич, который был членом Dr. Рабочая группа Друккера. Друккер и Модич предположили, что это явление связано со способностью стволовых клеток дифференцироваться в клетки тела. Вместе с проф.
Уле Йерней из Университетского колледжа Лондона и Маркус Грош, аспирант докторской. Группа Друккера, исследователи открыли ключевые молекулы в ядре клетки, которые управляют появлением парашютов и как они регулируют дифференцировку.
«Два фактора играют ключевую роль в принятии решения о том, будут ли клетки дифференцироваться или оставаться плюрипотентными», – говорит Друккер. «Мы идентифицировали NEAT1, рибонуклеиновую кислоту (РНК), и TDP-43, белок, который связывается с РНК.»NEAT1 существует в двух формах. Короткая форма стабилизируется TDP-43, и в этом случае парашюты не образуются. Клетка остается плюрипотентной и не изменяется.
И наоборот, уменьшение TDP-43 создает длинную форму NEAT1. Образуются парашюты, и iPS-клетка начинает дифференцироваться. Модич добавляет: «Эта система контроля может быть общей для стволовых клеток, чтобы они могли выбирать, когда дифференцировать.«Модные дальнейшие заметки», – д-р Сильвия Ширге и проф. Хайко Ликерт из Института исследований диабета и регенерации (IDR) помогла нам показать, что парашюты также имеют решающее значение для эффективной дифференциации во время эмбрионального развития мышей.
Вместе их исследование обеспечивает прорыв в понимании процессов дифференциации и развития.
Связь с болезнями
По мнению Друккера, эти открытия сделают больше, чем просто внесут вклад в фундаментальные исследования. «Параспеклы связаны со многими заболеваниями, но до сих пор они редко изучались в контексте биологии развития и стволовых клеток», – объясняет он. В случае бокового амиотрофического склероза (БАС) роль TDP-43, а также появление параспеклов особенно очевидна.
В мотонейронах, клетках, которые управляют нашими мышцами и которые поражены БАС, TDP-43 регулируется странным образом и образует токсичные агрегаты; и наблюдается повышенная встречаемость длинной формы NEAT1, и может быть обнаружено больше параспеклов. Эти механизмы считаются ранним признаком БАС – даже до того, как у пациентов появятся клинически значимые симптомы. На следующем этапе Друккер и его команда ученых надеются исследовать другие типы клеток на предмет параспеклов, РНК и их взаимодействия.
К тому времени также станет очевидно, будут ли недавно открытые молекулы служить подходящими мишенями для фармакотерапии.
Примечания:
* Индуцированные плюрипотентные стволовые клетки (iPS-клетки) – это стволовые клетки, которые генерируются в лаборатории из обычных клеток организма путем перепрограммирования.
Затем они могут превратиться в клетки любого типа. Этот процесс известен как клеточная дифференциация.
** Параспеклы – это структуры в ядре клетки, которые можно визуализировать с помощью флуоресцентной микроскопии.
Они не всегда возникают, но обнаруживаются при определенных состояниях клеток, например, когда iPS-клетки дифференцируются в нормальные клетки организма. Параспеклы состоят из специальных белков, которые связывают рибонуклеиновые кислоты (РНК).
*** Боковой амиотрофический склероз (БАС) * – неизлечимое неврологическое заболевание, которое постепенно влияет на двигатели из-за неспособности их активировать.
У пациентов с БАС определенные нервные клетки, так называемые мотонейроны, которые необходимы для управления движением скелетных мышц, дегенерируют.
