Новая надежда на лечение рака мозга у детей
Исследование, описанное в Proceedings of the National Academy of Sciences, показывает, что препарат действует на пути клеточного холестерина, и предполагает, что эти пути могут быть полезными мишенями для лечения различных видов рака мозга.
Ориентация на опухоли
Опухоли DIPG расположены в мосту, высокочувствительной структуре, которая соединяет головной мозг со спинным мозгом.
Хирургическое удаление опухолей практически невозможно, так как это создает риск фатального повреждения головного мозга. И хотя радиацию можно использовать для временного уменьшения симптомов, рак неизбежно растет, а средняя выживаемость составляет менее одного года.
Иными словами: существует острая необходимость в новых способах лечения детей с этим заболеванием.
В 2014 году произошло благоприятное развитие в результате сотрудничества лабораторий C. Дэвид Эллис, профессор Джой и Джека Фишмана, и Вивиан Табар, заведующая отделением нейрохирургии онкологического центра им. Слоана Кеттеринга (MSKCC).
Команда показала, что соединение, известное как MI-2, останавливает рост опухоли на мышиной модели DIPG. Препарат уже был на радаре ученых для лечения лейкемии, и было известно, что он действует на лейкозные клетки, взаимодействуя с менином, белком, который регулирует экспрессию генов.
Поэтому, когда команда Эллиса начала исследовать влияние MI-2 на клетки DIPG, они изначально подозревали, что он будет работать аналогичным образом.
«Наша первая гипотеза заключалась в том, что препарат выключает гены, взаимодействуя с менинами», – говорит Ричард Филлипс, нейроонколог из MSKCC и приглашенный научный сотрудник лаборатории Allis, который возглавлял эти усилия. «Но по мере того, как мы исследовали немного дальше, многие вещи, которые мы ожидали увидеть, не оправдались.»
Например, когда исследователи генетически удалили менин из клеток глиомы, эти клетки остались чувствительными к MI-2, что указывает на то, что соединение проявляет свои эффекты через путь, отличный от того, который наблюдается при лейкемии. Затем ученые обнаружили, что клетки DIPG, подвергшиеся воздействию MI-2, не смогли поддерживать здоровый уровень холестерина и быстро умерли; но клетки можно спасти с помощью дополнительной дозы холестерина – это предполагает, что в случае глиомы MI-2 работает, истощая питательные вещества.
В конце концов, исследователи обнаружили, что MI-2 напрямую ингибирует ланостерин-синтазу, фермент, участвующий в производстве холестерина.
Исследователи также обнаружили, что хотя MI-2 разрушает клетки глиомы, препарат не повреждает нормальные клетки мозга. Этот вывод согласуется с другими исследованиями, показывающими, что некоторые раковые клетки особенно уязвимы к нарушениям холестерина.
Создание лучших лекарств
Это исследование способствует растущему количеству исследований, указывающих на влияние холестерина как на новый многообещающий способ лечения рака.
Двигаясь вперед, Филлипс и его коллеги надеются разработать соединения, оптимизированные для борьбы с раком мозга. В качестве отправной точки они изучают ряд соединений, снижающих уровень холестерина, которые уже есть на рынке.
«Некоторые существующие лекарства, изначально предназначенные для людей с высоким уровнем холестерина, были разработаны для нацеливания на ланостеринсинтазу, но на самом деле они никогда не рассматривались как лекарства от рака», – говорит он. «Один из них даже более мощный, чем МИ-2, поэтому сейчас мы работаем с командой химиков-биологов, чтобы посмотреть, можем ли мы изменить препарат, чтобы он достиг мозга.»
В более широком смысле, это исследование подчеркивает важность знания не только о том, что лекарство работает, но и о том, как оно действует.
В этом случае открытие того, что MI-2 действует на ланостерин-синтазу, показало, что опухоли DIPG чувствительны к вмешательству холестерина – открытие, которое открывает возможности для производства еще более эффективных соединений.
Филлипс говорит: «Вы не можете предположить, что то, что написано на этикетке, действительно соответствует тому, как работает лекарство.»
